НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ ГИСТАМИНА

ЧТО ТАКОЕ ГИСТАМИН, КАК ОН ОБРАЗУЕТСЯ И МЕТАБОЛИЗИРУЕТСЯ, И КАК ВЛИЯЕТ НА ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ

Гистамин – это природный биогенный амин, органическое вещество, которое образуется в организме путём декарбоксилирования аминокислоты L-гистидина с помощью фермента L-гистидиндекарбоксилазы, и обладающее высокой биологической активностью. Гистамин синтезируется и хранится в гранулах базофилов (разновидность лейкоцитов, которые участвуют в развитии аллергических реакций) и тучных клеток (тканевые базофилы), а также в специальных клетках желудка, лимфатических узлах и нейронах; высвобождается гистамин после сенсибилизации и дегрануляции содержащих его клеток. Синтезировать гистамин могут тромбоциты, дендритные клетки (особый тип иммунных клеток) и Т-лимфоциты. В синтезе гистамина также участвует микробиота кишечника [1].

Гистамин метаболизируется ферментами диаминоксидазой (DAO) и гистамин-N-метилтрансферазой (HNMT). Основным ферментом, регулирующим всасывание гистамина в системный кровоток, является DAO, которая наиболее активно синтезируется в кишечнике, плаценте и почках [2].

Биологическое действие гистамина зависит от типа рецепторов, с которыми он связывается, и типа клеток, на которых они расположены: H₁-рецепторы расширяют кровеносные сосуды, сужают дыхательные пути и вызывают зуд; H₂-рецепторы регулируют секрецию желудочного сока и кишечную секрецию; H₃-рецепторы регулируют ритм сна и бодрствования; H₄-рецепторы модулируют иммунную систему. Считается, что в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) гистамин влияет как минимум на три основные функции: регулирование моторики, стимуляцию продукции соляной кислоты и изменение ионного баланса в клетках эпителия толстой кишки [3].

ЧТО ТАКОЕ НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ ГИСТАМИНА

Непереносимость гистамина (энтеральный гистаминоз, гиперчувствительность к пищевому гистамину) – это описанное в начале XXI века расстройство, связанное с нарушением способности организма усваивать поступающий гистамин. Это не самостоятельное заболевание, а разновидность неаллергической пищевой гиперчувствительности, которая развивается в результате дисбаланса между поступившим и метаболизированным гистамином, приводящего к его накоплению в плазме и появлению неиммунологических реакций (симптомов) [2].

В КАКИХ ПРОДУКТАХ СОДЕРЖИТСЯ НАИБОЛЬШЕЕ КОЛИЧЕСТВО ГИСТАМИНА

Поступающий с пищей гистамин содержится во многих продуктах в различной концентрации, которая зависит от их зрелости, длительности хранения и способа обработки. Наибольшая концентрация выявлена в ферментированных продуктах питания, в которых гистамин образуется путем бактериальной ферментации. К таким продуктам относятся вяленая или консервированная рыба, колбаса и ветчина, все виды сыров, ферментированные соевые продукты, уксус-содержащие продукты, алкоголь (в основном красное вино, пиво, шампанское, виски и коньяк); также концентрация гистамина повышена в овощах – баклажанах, шпинате, помидорах и авокадо (см. Рисунок 1) [4].

Рисунок 1. Некоторые продукты питания и напитки с высоким содержанием гистамина

КАКИЕ ПРОДУКТЫ ПРИ УПОТРЕБЛЕНИИ В ОБЫЧНЫХ КОЛИЧЕСТВАХ ОБЫЧНО НЕ ВЫЗЫВАЮТ РАЗВИТИЯ НЕПЕРЕНОСИМОСТИ ГИСТАМИНА

К таким продуктам и напиткам относятся вода, кофе, чай, домашние соки из «разрешенных» фруктов и овощей; хлеб, выпечка, картофель, рис, макароны, пшено, гречневая крупа, кукуруза; йогурт, свежий мягкий сыр; салат-латук, цветная капуста, брокколи, цикорий, морковь, чеснок, лук, огурец, тыква, цуккини, перец, редис, артишок, ревень, спаржа; яблоко, груша, вишня сорта Аморель, персик, абрикос, арбуз, черника; специи, зелень; растительное масло, уксус; свежее/свежезамороженное мясо (птица, телятина, говядина, баранина, свинина); свежая/свежезамороженная рыба (треска, минтай, форель, судак, палтус); ветчина (свежая, вареная и высококачественная), яйца (вареные); варенье из «разрешенных» фруктов; мёд, сливочное масло, маргарин [5].

Однако эксперты обращают внимание на то, что оценка переносимости продуктов только на основе уровня содержания в них гистамина нецелесообразна, поскольку его уровни сильно варьируют, и есть сомнения в том, что гистамин является единственным фактором, провоцирующим развитие непереносимости [6].

ПОЧЕМУ РАЗВИВАЕТСЯ НЕПЕРЕНОСИМОСЬ ГИСТАМИНА

Считается, что в основе развития непереносимости гистамина лежит врожденная или приобретенная недостаточность фермента диаминоксидазы (DAO), играющего ключевую роль в метаболизме гистамина и регулирующего его всасывание в системный кровоток. Врожденная недостаточность DAO связана с изменения генов, кодирующих синтез фермента. Приобретенный дефицит DAO может быть обусловлен структурными изменениями кишечной стенки, например, при целиакии и воспалительных заболеваниях кишечника. Снижение активности DAO может быть временным и обратимым, например, под воздействием алкоголя или лекарственных препаратов (нестероидных противовоспалительных препаратов, метамизола, цефуроксима, клавулановой кислоты, изониазида, ацетилцистеина, амитриптилина, верапамила, аскорбиновой кислоты, тиамина, амброксола, пропафенона и др.). В большинстве случаев структурное сходство указанных лекарственных препаратов с гистамином обусловливает их способность связываться с активным центром DAO и снижать активность фермента. Клинические исследования подтверждают снижение активности DAO в сыворотке крови у лиц с симптомами непереносимости гистамина. Напротив, назначение низкогистаминовой диеты ассоциировано со значительным повышением активности DAO [2].

КАКОВА РОЛЬ МИКРОБИОТЫ ЖКТ В РАЗВИТИИ НЕПЕРЕНОСИМОСТИ ГИСТАМИНА

Исследования кишечной микробиоты здоровых лиц и пациентов, страдающих непереносимостью гистамина, показали преобладание бифидобактерий у здоровых, и протеобактерий – у лиц со сниженной активностью DAO. Некоторые штаммы бактерий, в том числе пробиотические, содержат фермент L-гистидиндекарбоксилазу, который обеспечивает синтез эндогенного гистамина и других биогенных аминов в организме человека. Независимая оценка количества вырабатываемого гистамина для отдельных штаммов бактерий является важным этапом их микробиологического исследования, поскольку присутствие таких штаммов в ЖКТ может у некоторых людей повышать чувствительность к гистамину, поступающему с пищей.

Вместе с тем, отдельные микроорганизмы обладают способностью разлагать биогенные амины, такие как гистамин и тирамин, содержащиеся в пищевых продуктах. Наиболее вероятно, что в этом участвуют микробные медьсодержащие аминоксидазы, такие как гистаминоксидаза. Способность микроорганизмов расщеплять биогенные амины зависит от штамма. В будущем подходящие штаммы могут быть использованы для контроля накопления биогенных аминов в отдельных ферментированных продуктах питания, например, сыре, вине, мисо, а также для сопутствующей деградации биогенных аминов, поступающих с пищей или синтезируемых в организме человека [7].

КАКОВЫ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ НЕПЕРЕНОСИМОСТИ ГИСТАМИНА

Непереносимость гистамина проявляется широким спектром неспецифических симптомов, что обусловлено локализацией четырех типов рецепторов гистамина в различных органах и тканях организма. Наиболее распространены проявления со стороны ЖКТ, кожи, дыхательной, нервной и сердечно-сосудистой систем (см. Рисунок 2)

Рисунок 2. Клинические проявления и причины повышенного уровня гистамина в организме человека. DAO – диаминоксидаза; Г – гистамин [8]

КАК УСТАНОВИТЬ НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ ГИСТАМИНА

При подозрении на непереносимость гистамина врач исключает другие виды пищевой непереносимости, заболевания ЖКТ, пищевые аллергии и ряд других состояний. Также анализируются лекарственные препараты, принимаемые пациентом, для выявления тех, которые способствуют снижению активности DAO. При исключении перечисленных причин пациенту рекомендуют ведение пищевого дневника с подробным описанием симптомов, возникающих в ответ на прием той или иной пищи.

Сообществом аллергологов и иммунологов Германии, Австрии и Швейцарии (DGAKI) в 2021 году опубликовано руководство по ведению пациентов с непереносимостью гистамина. С целью купирования симптомов непереносимости гистамина эксперты рекомендуют использовать персонализированную элиминационную диету, ориентированную на симптомы и состоящую из трех этапов. Суть данного подхода – в последовательном и постепенном введении в рацион пациента возможных провоцирующих продуктов после их предварительной отмены. Это позволяет предотвратить развитие недостаточности питания, которая может возникнуть при строгом исключении всех гистаминсодержащих продуктов. Клиническое улучшение при соблюдении такой диеты в течение 6 недель считается подтверждением непереносимости гистамина [6].

КАКОВЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К НЕПЕРЕНОСИМОСТИ ГИСТАМИНА

Рекомендуется диагностическое обследование в сочетании с индивидуальной диетотерапией, направленной в первую очередь на оптимизацию поступления питательных веществ и позволяющей достоверно дифференцировать симптомы. Такой подход предпочтительнее, чем общие ограничительные диеты. Квалифицированные консультации по питанию позволяют избегать соблюдения пациентами диет, приводящих к ненужным диетическим ограничениям и снижению качества жизни.

Применяют эмпирическое (пробное) лечение антигистаминными препаратами. Конкретный препарат и режим его дозирования выбирает лечащий врач после учёта имеющихся у пациента симптомов. Лечение антигистаминными препаратами ограничено по времени и также служит лечебно-диагностическим тестом.

В качестве возможного терапевтического вмешательства при непереносимости гистамина изучают применение биологически активных добавок к пище, содержащих фермент DAO животного или растительного происхождения, однако их эффективность на сегодняшний день убедительно не доказана, и эксперты не рекомендуют их рутинное клиническое применение.

Ещё одно направление будущих исследований – применение пробиотиков, которое может приводить к снижению выработки бактериального фермента L-гистидиндекарбоксилазы, а в идеальном случае – способствовать разрушению гистамина (или других биогенных аминов). Обязательным условием является исключение штаммов, которые продуцируют L-гистидиндекарбоксилазу. Клинические испытания пробиотиков при непереносимости гистамина к настоящему времени в литературе не описаны. Однако исходя из экспериментальных данных, в качестве кандидатов для будущих клинических испытаний могут рассматриваться отдельные представители рода Bifidobacterium [6; 7].

Литература:

1. Smolinska S, et al. Histamine and gut mucosal immune regulation. Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2014;69(3):273-281
2. Maintz L, Novak N. Histamine and Histamine Intolerance 13. 2007;85(5):1185-1196
3. Fabisiak A, et al. Targeting histamine receptors in irritable bowel syndrome: A critical appraisal. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 2017;23(3):341-348
4. Doeun D, et al. Biogenic amines in foods. Food Science and Biotechnology. 2017;26(6):1463-1474; Sánchez-Pérez S, et al. Biogenic amines in plant-origin foods: Are they frequently underestimated in low-histamine diets? Foods. 2018;7(12):205
5. Martin, I.S.M.; et al. Histamine intolerance and dietary management: A complete review. Allergol. Immunopathol. 2016, 44, 475–483
6. Reese I, et al. Guideline on management of suspected adverse reactions to ingested histamine: Guideline of the German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI), the Society for Pediatric Allergology and Environmental Medicine (GPA), the Medical Association of German Allergologists (AeDA) as well as the Swiss Society for Allergology and Immunology (SGAI) and the Austrian Society for Allergology and Immunology (ÖGAI). Allergol Select. 2021 Oct 5;5:305-314
7. Hrubisko, M., et al. Histamine Intolerance – The More We Know the Less We Know. A Review. Nutrients 2021, 13, 2228
8. Голубева Ю.А. и соавт. Роль непереносимости гистамина в патогенезе синдрома раздраженного кишечника. Профилактическая медицина. 2023;26(6):130-135